Louisiana'nın sakin ve sıradan görünüşlü kasabası Bon Temps, dışarıdan bakıldığında tipik bir Güney kasabası izlenimi verir. Ancak bu huzurlu yüzeyin altında, dünyanın bildiği gibi olmadığı bir gerçeklik yatmaktadır. Bir Asyalı bilim insanının çığır açan keşfiyle, sentetik kan ikamesi "True Blood" sayesinde vampirler, yüzyıllardır süren gizlilik perdesini aralamış ve insan dünyasına kendilerini ilan etmişlerdir. Yine de, bu yeni açıklığa rağmen, vampirler hala toplumun marjinal kesimlerinde yaşamlarını sürdürmekte ve çoğu insan için bir vampirle karşılaşmak dahi uzak bir ihtimal olarak kalmaktadır.
Bon Temps sakinleri de bu durumdan pek farklı değildir. Büyükannesi Adele ve kardeşi Jason ile mütevazı bir hayat süren Sookie Stackhouse, yerel bar Merlotte's'da garson olarak çalışmaktadır. Ancak Sookie, bu kasabanın sıradan insanlarından ayrılan bir özelliğe sahiptir: O, insanların zihinlerini okuyabilmektedir. Bu yetenek, çoğu zaman ona rahatsızlık verse de, hayatının bir parçası haline gelmiştir. Bir gün, bara beklenmedik bir misafir gelir: 174 yaşında, asırlık bir vampir olan Bill Compton. Sookie, Bill ile karşılaştığında hayatının en büyük sürprizlerinden birini yaşar. İlk kez bir insanın zihnini okuyamamaktadır. Dahası, bu gizemli ve melankolik vampire karşı karşı konulmaz bir çekim hisseder ve bu duygu Bill için de geçerlidir. İsteksizce de olsa, Bill, Sookie'yi kendi karanlık ve tehlikelerle dolu dünyasına çekecektir. Bu ilişki, Sookie'nin hayatını sayısız kez tehdit edecek olayların fitilini ateşler. Tam da bu sıra dışı gelişmeler yaşanırken, Bon Temps kasabası da ardı ardına işlenen gizemli cinayetlerle sarsılmaktadır ve bu cinayetlerin doğaüstü varlıklarla bir bağlantısı olup olmadığı merak konusudur.